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大推力、高载荷、会隐身 纳米“火箭”护送基因药物直抵病灶

发布时间:2021-12-29 01:14 作者:深圳助孕小编 来源:未知 点击:99993 字号:

  大推力、高载荷、会隐身
  纳米“火箭”护送基因药物直抵病灶

  我们构建的高分子载体体系,具备基因和光声双模成像能力、基因和光热联合治疗功能。上述特性使高分子载体由单一功能升级为多功能,具备了对肿瘤组织诊疗一体和双重杀伤的能力。

  ——田华雨 中国科学院长春应用化学研究所研究员

  ◎本报记者 杨 仑

  “运载火箭”整装待发,它将穿越重重阻力,精准地助力“导弹”命中“靶心”……这是发射场内的场景吗?不,这一切都发生在微观层面。这枚仅有100纳米左右的“火箭”就是由中国科学院长春应用化学研究所研究员田华雨等人构建的“高分子基因/药物载体”。近日,这一研究成果荣获2021年度吉林省自然科学奖一等奖。

  近年来,科研人员一直试图构建高效、安全、低成本的高分子载体,为基因治疗这一备受瞩目的医学技术插上腾飞的双翼。

  中国科学院长春应用化学研究所的陈学思院士早在20年前就认识到开发高性能高分子基因载体的重要性和紧迫性。他曾说:“一方面我们要做深刻的基础研究,要剖析基本科学问题,要知其然更要知其所以然,这是确保我们的研究能处于国际领先水平的前提。另一方面,我们要在实际需求中发掘问题,并且要努力推动高分子基因载体的产业化和商品化。”

  此次获奖的成果,正是该所科研人员为此奋斗20年的回报。

  基因治疗面临“弹药”运输难题

  基因治疗的本质是通过调控基因实现治病目的。基因治疗通常需要构建有治疗作用的基因,再把这些基因物质送进基因异常的细胞里,以修复异常基因并制造有益蛋白。

  自20世纪70年代基因治疗技术诞生以来,它就被认为是医学和药学领域的一次革命,有望通过它治愈由基因缺陷或异常而引起的各类疾病。经过多年的技术迭代、更新、积累,基因治疗取得了快速的进步,一批突破性治疗方法和基因治疗药物相继问世,取得了一系列临床成果。

  由于其出色的表现,基因治疗吸引了全球科学家的目光。20世纪90年代,各国科学家陆续开展了相关研究:1992年,意大利科学家首次成功地使用逆转录病毒修饰造血干细胞,此后的20余年里,利用基因治疗血友病、实体瘤和白血病等也陆续取得了积极的成果,到了2017年,美国批准了第二种基于改造患者自身免疫细胞的疗法,用来治疗特定淋巴癌患者,基因治疗再次掀起了研究热潮。近年来,我国多地政府在科技发展规划中,也都把基因治疗作为未来科技创新发展的关键核心技术。

  但如此神奇的基因疗法,却面临着一个关键问题:如何把基因或药物运送到目标靶点。举例来说,威力巨大的武器躺在发射架上,是谈不上杀伤力的。以基因治疗肿瘤为例,想要让“弹药”发挥作用,必须要有一款“运载火箭”将其送到目的地。

  “人体的环境比大气层还要复杂,将经过改造的基因运送到需要治疗的细胞中,同时还要避开正常的细胞,难度是很大的。”田华雨告诉科技日报记者。

  高分子载体保证运送效率和安全

  对基因治疗而言,理想的载体既要能携带足够数量的基因或药物“弹药”,又要对人体没有毒性和致病性,能确保安全;既要够坚固,能够保护“弹药”免遭核酸酶等的破坏,又要能精准地找到肿瘤细胞并进入细胞核中。

  高分子载体一般是阳离子聚合物,具有安全、毒性小、易于功能化、可批量生产等优势,但其转染效率低且缺乏智能响应性是困扰全球科研人员的一道难题。

  田华雨带领科研人员采用“引入多重相互作用、协同增效”策略,在聚赖氨酸上接枝对甲苯磺酰基保护的精氨酸以获得高性能的高分子载体,让静电相互作用、氢键相互作用、疏水相互作用协同合作,使得载体进入细胞的驱动力由单一变为多重,大大增加了载体进入细胞的效率。

  “这就好比火箭的升级换代,以前只是单级火箭,现在我们将多个火箭发动机串联或者捆绑起来,就大大增加了火箭的动力。”田华雨说,高分子载体能够自组装成纳米颗粒,透射电镜结果显示,纳米颗粒的组装体为球形,其平均大小约为75纳米。

  更有趣的是,科研人员还为这种纳米“火箭”设计了一件“隐身衣”。田华雨解释说,这样做是因为高分子载体在体内向肿瘤组织传输基因物质的时候,循环系统和肿瘤部位对基因载体的理化性能要求是相互矛盾的。

  “阳离子聚合物本身带有正电荷,我们希望利用多余的正电荷帮助它进入到肿瘤细胞内,但在运输途中,它很容易和体液中的负电性蛋白相互作用,或者与非目标组织细胞作用造成非特异性吞噬,严重影响复合物纳米颗粒向目标组织的传输效率。”田华雨说。

  于是,科研人员巧妙地用双醛基聚乙二醇紧紧地包裹住“火箭”,并压缩其体积,使其能够骗过体内的负电性蛋白,从而高效地进入肿瘤细胞。到达目的地后,这件“隐身衣”又将在肿瘤细胞特殊的酸性环境中“脱去”。

  载体由单一功能升级为多功能

  从实践效果来看,这种新型的高分子载体实现了基因物质在体内的高效传输,并在抗肿瘤治疗方面取得了令人振奋的效果。实验结果表明,利用这种办法,肿瘤细胞内吞效率和肿瘤生长抑制率都显著提高。

  不仅如此,科研人员还在载体中引入检测和联合治疗单元,构建多功能载体,提升了对疾病的实时监测和治疗能力。“我们构建的高分子载体体系,具备基因和光声双模成像能力、基因和光热联合治疗功能。上述特性使高分子载体由单一功能升级为多功能,具备了对肿瘤组织诊疗一体和双重杀伤的能力。”田华雨说。

  高分子载体联合遮蔽体系,担载着基因物质、蛋白、化疗药物后,就成了一个通用型的载体平台。利用这一平台,田华雨等人又进一步构建出基于两种肿瘤酸性微环境响应的纳米递药体系——化疗药物装载体系和基因装载体系,进而开发了一种新型的免疫鸡尾酒疗法。该疗法在数种肿瘤模型中都展现出了优异的治疗效力。

  基因转染试剂国产化打破国外垄断

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  从陈学思20年前布局高效的基因治疗载体伊始,产业化、商业化就是这项技术的主要目标之一。虽然基因载体走向临床治疗仍需一段时日,但基因转染试剂的产业化时机已经成熟。

  作为基因治疗的一个关键环节,基因转染试剂的核心技术一直以来都被国外公司垄断。

  鉴于此,在陈学思的鼓励和带领下,在科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和吉林省科技厅的大力支持下,田华雨研究员20年如一日地投入到了基因转染试剂的研发工作中,在前人研究的基础上锐意创新、攻克难关,彻底摆脱了我国在该领域受制于人的艰难困境。

  “国产基因转染试剂取得突破,使得我国改变了基因转染试剂依赖进口的现状。”田华雨说。目前,该研究团队已经成功开发出3个品种的基因转染试剂,正在逐步拓展市场,目前已在50多家高校、医院和科研机构使用。

【编辑:陈海峰】

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